Ngày 21 tháng 6 năm 2006, Gusmão đã kêu gọi Thủ tướng Mari Alkatiri từ chức hoặc ông sẽ làm như vậy, viện lý rằng Alkatiri đã ra lệnh một đội du kích đi đe dọa và sát hại các kẻ thù chính trị của ông ta dẫn đến một phản ứng dữ dội.[5] Các thành viên cấp cao của đảng FRETILIN đã tụ họp vào ngày 25 tháng 6 để thảo luận về tương lai của Alkatiri trong vai trò thủ tướng, giữa một cuộc biểu tình có sự tham gia của hàng nghìn người kêu gọi Alkatiri từ chức thay vì Gusmão.[6] Alkatiri đã từ chức vào ngày 26 tháng 6 năm 2006 để chấm dứt tình trạng bất định. Ông nói về việc này: "Tôi tuyên bố rằng tôi sẵn sàng để từ bỏ vị trí thủ tướng chính phủ của mình...để tránh sự từ chức của Ngài Tổng thống Cộng hòa [Xanana Gusmão]."[7] Những lời buộc tội 'đội du kích' chống lại Alkatiri sau đó đã bị một Uỷ ban Liên Hợp Quốc bác bỏ, ủy ban này cũng chỉ trích Gusmão đã có các phát biểu mang tính kích động trong cuộc khủng hoảng.[8]

Gusmão đã từ chối chạy đua tranh cử một nhiệm kỳ nữa trong cuộc bầu cử tổng thống vào tháng 4 năm 2007. Vào tháng 3 năm 2007, ông nói rằng mình sẽ lãnh đạo Đại hội Quốc dân Tái thiết Đông Timor (CNRT) mới thành lập tham gia cuộc bầu cử nghị viện được lên kế hoạch tổ chức vào cùng năm, và nói rằng ông muốn trở thành thủ tướng nếu đảng của ông thắng cử.[9] Kế nhiệm ông trong chức vụ Tổng thống là José Ramos-Horta vào ngày 20 tháng 5 năm 2007.[10] CNRT đã về nhì trong cuộc bầu cử nghị viện vào tháng 6 năm 2007, sau FRETILIN, với 24,10% số phiếu với 18 ghế. Ông giành được một ghế trong nghị viện khi là cái tên đầu tiên trong danh sách ứng cử của CNRT.[11] CNRT đã liên minh với các đảng phái khác để thành lập một liên minh chiếm đa số ghế trong nghị viện. Sau nhiều tuần tranh chấp trong liên minh này và FRETILIN về việc phe nào nên thành lập chính phủ, Ramos-Horta đã tuyên bố vào ngày 6 tháng 8 rằng liên minh do CNRT lãnh đạo sẽ thành lập chính phủ và rằng Gusmão sẽ trở thành thủ tướng vào ngày 8 tháng 6.[12][13] Gusmão đã tuyên thệ nhậm chức tại dinh tổng thống ở Dili vào ngày 8 tháng 8.[1]

Ngày 11 tháng 2 năm 2008, một đoàn xe hộ tống có chở Gusmão đã bị bắn vào khoảng một giờ sau khi Tổng thống José Ramos-Horta bị bắn vào bụng. Dinh thự của Gusmão cũng bị quân nổi dậy chiếm giữ. Theo AP, các sự kiện này có thể liên quan đến nỗ lực đảo chính;[14] họ cũng được mô tả là có thể thực hiện các nỗ lực ám sát[15] và bắt cóc.[16]

Trong cuộc bầu cử Nghị viện vào ngày 7 tháng 7 năm 2012, đảng Đại hội Quốc dân Tái thiết Đông Timor của ông đã về nhất, giành được 36,66% tổng số phiếu bầu, tương đương với 31 trong tổng số 65 ghế trong nghị viện.[17] Ngày 8 tháng 8 năm 2012, ông đã chính thức nhậm chức người đứng đầu chính phủ liên minh nhiệm kỳ thứ hai.[18]